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        來曲唑Femara Letrozol

        藥物類型:

        別名:

        適應癥:適應癥為對絕經后早期乳腺癌 患者的輔助治療

        注意:對活性藥物和/或任意一種賦形劑過敏的患者。絕經前、妊娠、哺乳期婦女。

        醫保:

        價格:125.00

        藥品概述

        來曲唑片,適應癥為對絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。治療絕經后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。

        簡要說明書

        來曲唑(Letrozol) 說明書
        藥物: 來曲唑片
        規格: 2.5mg
        性狀: 本品為薄膜包衣片,除去包衣以后顯白色。
        適應證:   對絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。
          對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性或受體狀態不明。
          治療絕經后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。
        臨床應用:  
        不良反應: 骨骼肌疼痛、惡心、頭痛、關節疼痛、疲勞、呼吸困難、咳嗽、便秘、嘔吐、腹瀉、胸痛、病毒感染、面部潮紅、腹痛等。
        參考用法用量: 以本品輔助治療應服用5年或直到病情復發。
          對于已經接受他莫昔芬輔助治療5年的患者,應連續服用本品直到病情復發。
          本品的推薦劑量為2.5mg,每日一次。服用時可不考慮進食時間(見【藥代動力學】-吸收)。對于晚期乳腺癌,本品的治療應持續到證實腫瘤出現進展時為止。
          肝和/或腎功能不全患者的劑量
          肝功能和/或腎功能不全(肌酐清除率≥10ml/min)患者無須調整劑量。
        用藥禁忌: 對活性藥物和/或任意一種賦形劑過敏的患者。絕經前、妊娠、哺乳期婦女。
        注意事項:   運動員慎用
          對于絕經狀態不明的患者,在治療之前須檢查患者的LH、FSH和/或雌二醇水平從而確定其絕經狀態。
          本品不得與其它含雌激素的藥物同時使用,因為雌激素會抵消本品的藥理作用。
          本品可降低血液循環中的雌激素水平,長期使用可能導致骨密度降低。
          對于患有骨質疏松癥或具有骨質疏松風險的婦女,在使用本品進行輔助治療之前,應使用骨密度劑量儀對骨密度進行評估,之后須定期檢查。
          建議在治療期間檢測總體骨骼健康,如有必要應隨時檢查,從而防止或治療骨質疏松癥,應密切觀察出現問題的患者。
          腎功能不全 
          沒有在肌酐清除率<10 mL/分的女性中使用過來曲唑,在這些患者中應謹慎權衡本品治療可能的益處及潛在的危險性。
          肝功能不全
          嚴重肝功能不全的患者中,其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍,因此應對這些患者嚴密觀察(見藥代動力學)。沒有重復用藥的臨床經驗。
          對駕駛和操作機器能力的影響 
          在應用本品過程中可觀察到用藥相關的疲乏和頭暈,偶見觀察到嗜睡,因此應提醒患者當駕駛車輛或操作機器時應注意。
        藥物相互作用:   來曲唑與CYP3A4酶的底物。雖然來曲唑似乎不會對經CYP3A4酶代謝的藥物產生影響,但這些藥物可能會影響CYP3A4酶對來曲唑的生物轉化。
          體外研究發現,來曲唑可抑制細胞色素P450同功酶2A6,并輕度抑制2C19 。當應用藥物的活性主要依賴這些同功酶時,同時應用這些治療指數很窄的藥物應非常謹慎。CYP2A6酶在藥物代謝中并不起主要作用。體外實驗發現,當來曲唑的濃度接近血漿穩態濃度的100倍時,它并不對安定(CYP2C19的底物)的代謝產生明顯影響。因此臨床上不太可能產生與CYP2C19相關的相互作用。
          與西咪替丁和華法令相互作用的臨床研究表明,這些藥物與來曲唑合用不會產生臨床上顯著的藥物相互作用。
          來曲唑和三苯氧胺(20 mg/天)合用后,血漿來曲唑水平平均下降38%。來曲唑對三苯氧胺的血漿濃度沒有影響。
          目前還沒有來曲唑與其它抗腫瘤藥物合用的臨床經驗的資料。
        藥理毒理:   藥理作用
          由于乳腺腫瘤組織的生長依賴于雌激素的存在,因此消除雌激介導的刺激作用是腫瘤獲得緩解的前提。在絕經后女性中,雌激素主要是在芳香化酶的作用下產生的,它可將腎上腺產生的雄激素,主要是雄烯二酮和睪丸酮轉化為雌酮(E1)和雌二醇(E2)。因此可以通過特異性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周圍組織和腫瘤組織本身中的生物合成。
          來曲唑是一種選擇性的、非甾體類的芳香化酶抑制劑,它可以競爭性地與細胞色素P450酶的亞單位的血紅素結合,從而抑制芳香化酶,導致雌激素在所有組織中的生物合成減少。
          在健康絕經后女性中,單次應用0.1、0.5、2.5 mg的來曲唑,可以分別從基線水平將雌酮和雌二醇的血清濃度降低75-78%和78%。在48-78小時可達到最強效果。
          在絕經后晚期乳腺癌患者中,所有接受每日0.1-5 mg劑量的患者,其血漿雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分別從基線水平下降75-95%。當劑量達到0.5 mg或更高時,很多雌酮和硫酸雌酮的值低于檢測限,表明在此劑量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治療的患者中,藥物在治療過程中對雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。
          未觀察到對腎上腺皮質激素合成的抑制作用。絕經后患者每日接受0.1-5 mg來曲唑治療后,無論是可的松、醛固酮、11-脫氧可的松、17-羥孕酮和ACTH的血漿濃度,還是血漿腎素活性均無臨床上的相關改變。健康絕經后女性接受每日0.1、0.25、0.5、1、2.5和5 mg來曲唑治療6周和12周后,ACTH刺激實驗顯示醛固酮或可的松的合成沒有減少。因此,不必補充糖皮質激素和皮質激素。
          健康絕經后女性接受單次0.1、0.5和2.5 mg來曲唑后,血漿中雄激素濃度(雄烯二酮和睪丸酮)未發現變化 ;絕經后患者接受每日0.1-5 mg來曲唑治療后,血漿中雄烯二酮的濃度也未發現變化。這表明,抑制雌激素的生物合成并不會導致雄激素前體的聚集。患者接受來曲唑治療對血漿LH和FSH的水平并無負面影響,通過TSH、T4和T3的攝取實驗證實,它同樣不會對甲狀腺功能產生影響。
          毒理研究
          對幼年大鼠進行的研究中,來曲唑的藥理作用引起骨骼、神經內分泌和生殖系統改變。
          雄性大鼠自最低劑量(0.003mf/Kg/日)骨骼生長和成熟降低,雌性大鼠自最低劑量(0.003mf/Kg/日)骨骼生長和成熟增加。在該劑量下雌性大鼠的骨礦密度(BMD)也降低。在同一項研究中,所有劑量的實驗動物生育力均下降,并伴有腦垂體肥大、睪丸改變,包括輸精管上皮退行性變和雌性大鼠生殖道萎縮。除了雌性大鼠骨骼大小及雄性大鼠睪丸的形態學改變,所有的影響均是(部分)可逆的。
          來曲唑致突變作用的體外和體內研究,未顯示其有任何遺傳毒性作用。
          在為期104周的大鼠致癌性研究中,在雄性大鼠未觀察到治療相關的腫瘤。在雌性大鼠,所有劑量來曲唑試驗動物的良性和惡性乳腺腫瘤的發生率均下降。
        藥代動力學:   吸收 
          來曲唑在胃腸道吸收迅速、完全。平均絕對生物利用度為99.9%,同時進食可輕度降低來曲唑的吸收率,但對其吸收程度(AUC)無影響。因此,來曲唑可在進食前、后或同時服用。
          分布 
          60%的來曲唑與血漿蛋白結合,主要是白蛋白(55%)。來曲唑在紅細胞中的濃度是其血漿濃度的80%。應用14C標記的來曲唑2.5 mg后,血漿中82%的放射活性物質為原形藥物,因此全身的代謝產物很少。來曲唑在組織中分布迅速、廣泛,穩態時的表觀分布容積為1.87±0.47 L/kg。
          代謝與消除 
          來曲唑主要的消除途徑為轉變為無藥理活性的甲醇代謝物(清除率=2.1 L/h),接近95%的總血漿清除率,但與肝臟血流(約為90 L/h)相比這個速度相對較慢。細胞色素P450同功酶3A4和2A6可將來曲唑轉化為這種代謝產物。少量未檢測出的代謝物的生成,以及直接經腎臟和糞便排出的藥物在來曲唑的總清除中只占很小的一部分。健康絕經后志愿者接受2周14C標記的來曲唑2.5 mg后,從尿液中回收的放射活性物質為應用劑量的88.2±7.6%,而糞便中的為3.8±0.9%。直到用藥后216小時,從尿液中收集到的放射活性物質至少有75%(84.7±7.8%)為葡萄糖醛酸化的甲醇代謝物,約9%為兩種未測定的代謝物,6%為原形的來曲唑。
          血漿的終末半衰期為75-110小時。每日應用來曲唑2.5 mg,在2-6周內可達到穩態水平。穩態水平的血漿濃度比單次應用來曲唑的血漿濃度高近7倍,比根據單次用藥推算出的穩態濃度高1.5-2倍,表明每日應用來曲唑2.5 mg的藥代動力學存在輕度的非線性關系。因為治療中能長期保持穩態水平,因此推斷沒有來曲唑的持續蓄積作用。
          特殊臨床情況的藥代動力學 
          老年患者
          年齡對來曲唑的藥代動力學無影響。
          腎功能不全 
          一項涉及不同腎功能水平(24小時肌酐清除率9-116 mL/分)的志愿者的研究表明,單次應用來曲唑2.5 mg后,腎功能對其藥代動力學沒有影響。另外,在晚期癌癥患者中,腎功能不良(計算的肌酐清除率為20-50 mL/分)對來曲唑的濃度無影響。
          肝功能不全 
          一項涉及不同肝功能水平的研究中,有中度肝功能損害的志愿者的平均AUC比肝功能正常者高出37%,但仍在肝功能正常志愿者的范圍值之內。一項對比8例肝硬化、嚴重肝功能不全的患者和8例健康志愿者單次應用來曲唑后的藥代動力學的研究表明,前一組患者的AUC和T1/2分別升高95%和187%。因此,可以預期在有嚴重肝功能損害的乳腺癌患者中與沒有肝損害的患者相比,來曲唑的濃度將會升高。由于在每日接受5-10 mg來曲唑的患者中沒有發現毒性增加,因此在有嚴重肝功能不良的患者中無須調整劑量。但是,應對這些患者密切觀察。

        臨床招募

      2. [尚未招募] 來曲唑片的人體生物等效性試驗
      3. 同類藥品

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