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      1. Adavosertib AZD1775 (AZD1775)

        藥物類型:

        適應癥:卵巢癌  惡性黑色素瘤乳腺癌  頭頸部癌  結直腸癌  小腸癌  皮膚癌 

        靶點:P53 

        是否上市:臨床中

        研發公司: 阿斯利康(英國)

        說明書:

        藥品概述

        癌癥是一種基因病,是內在多種前癌基因被激活和抑癌基因失活長期演變的過程。P53(又稱TP53)是一個重要的抑癌基因,其野生型使癌細胞凋亡,防止癌變。P53基因突變后,失去了對細胞生長、凋亡和DNA修復的調控作用,由抑癌基因轉變為癌基因 。在所有的惡行腫瘤中,超過50%會出現該基因的突變。

        可喜可賀,現在我們有了針對P53的靶向藥——AZD1775。AZD1775屬于WEE1激酶抑制劑,使P53缺陷的腫瘤細胞容易出現DNA損害,能夠干擾和破壞癌細胞,達到治療目的。下面,我們看下有關AZD1775的精彩臨床數據。

        1. 廣譜抗癌,總控制率為63%

        試驗數據表明:AZD1775廣譜抗癌

        對AZD1775有響應的腫瘤有卵巢癌、惡性黑色素瘤乳腺癌頭頸部癌、大腸癌、皮膚癌等。該研究中包括25例卵巢癌,7人治療有效。

        I期臨床實驗設計:

        第1部分:患者接受單藥AZD1775治療后觀察14天,如能耐受即轉入第2部分。

        第2部分包括2A部分:患者接受更大劑量AZD1775單藥治療和2B部分:與吉西他濱、順鉑或卡鉑聯合治療。通過病案記錄的腫瘤組織進行評估TP53狀態。

        最后,202名其他治療失敗的、無藥可用的晚期癌癥患者入組。第1部分納入9例,2A部分納入43例,2B部分納入158例。

        詳細數據解析:在176例評估效力的患者中,94例(53%)疾病穩定,療效保持穩定超過6周以上,17例(10%)實現部分緩解,總控制率為63%。P53突變的患者中(19例)有效率為21%,而P53野生型的患者中(33例)有效率為12%。

        2. 難治性卵巢癌,總有效率43%,總生存期12.6個月

        試驗設計:24名對一線治療失敗的、P53突變的卵巢癌患者入組。接受AZD1775聯合卡鉑治療,3周為一個療程。

        結果:24例患者中,21例患者可評價療效終點,總有效率為43%,其中1例患者病程延長,占5%。平均無進展生存期和總生存期為5.3個月(2.3至9個月)和12.6個月(9至19.7個月)。療效維持時間最長的病人,已經超過了42個月,目前依然未見腫瘤復發。

        3. 最新消息:AZD1775聯合化療針對頭頸部鱗癌,控制率高達90%

        I期臨床實驗設計:

        12名邊緣可切除的III-IVB期頭頸部鱗狀細胞癌患者入組。評估AZD1775的最大耐受量后,采用聯合用藥,每組使用相同劑量的AZD1775,以28天為一個周期,在每個周期的第1,8,15天使用順鉑和多西他賽,在每次化療后的第2~4天分別使用125 mg,150 mg和175 mg的AZD1775,兩次/每天,每周共服用5次。

        腫瘤控制情況:

        有10名患者可以進行有效評估,其中有5名觀察到部分響應(RECIST v1.1腫瘤響應>30%),4名患者維持穩定,總控制率為90%。其中1名患者從術后6個月評估,并沒有發現腫瘤,影像監測發現保持1.5年(539天)沒有疾病;另外1名患者在手術時,沒有觀察到臨床可檢測的癌細胞。這些結果表明, AZD1775聯合順鉑/多西紫杉醇治療局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌具有顯著的抗腫瘤活性。

        參考文獻:

        1. Phase I Study Evaluating WEE1 Inhibitor AZD1775 As Monotherapy and in Combination With Gemcitabine, Cisplatin, or Carboplatin in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2016.34(36).

        2. Phase I Study of Single-Agent AZD1775 (MK-1775), a Wee1 Kinase Inhibitor, in Patients With Refractory Solid Tumors. J Clin Oncol. 2015 Oct 20.

        3.Phase II Study of WEE1 Inhibitor AZD1775 Plus Carboplatin in PatientsWith TP53-Mutated Ovarian Cancer Refractory or Resistant to First-Line Therapy Within 3 Months. J Clin Oncol. 2016.34(36).

        4. A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination With Neoadjuvant WeeklyDocetaxel and Cisplatin Before Definitive Therapy in Head and Neck SquamousCell Carcinoma.Clin Cancer Res.2018.24(12).

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