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      1. PD-1 K藥、O藥、T藥、B藥、I藥用藥信息大匯總!

        文章來源: 生物制品圈 于2019-03-18 10:32:31發布 新聞轉自各大新聞媒體,新聞內容并不代表本網立場!如有侵權請聯系管理員刪除!

        PD-1/PD-L1免疫療法(immunotherapy)是當前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命,引領癌癥治療的變革,為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法,旨在充分利用人體自身的免疫系統抵御、抗擊癌癥,通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡,具有治療多種類型腫瘤的潛力,實質性改善患者總生存期。

        與傳統療法相比,免疫療法最大的優勢之一,就是療效具有持久性。比如,在黑色素瘤里,歐美20%左右的晚期患者能實現臨床治愈,成為“超級幸存者”,這是免疫療法帶來的生命奇跡。

        全球腫瘤專家對免疫藥物感到無比興奮,有幾個最大的原因:

        1:它有更廣譜的抗癌效果(O藥已經在全球獲批治療9個癌種,k藥獲批9個癌種)。

        2:它比化療的整體副作用要小得多。

        3:它如果起效,可能讓晚期患者長期存活,甚至臨床治愈,這是免疫藥物區別于其它所有藥物最大的不同

        PD-1/PD-L1

        目前,全球上市的免疫檢查點抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個,

        O藥:Opdivo(Nivolumab)、

        K藥:Keytruda(Pembrolizumab)、

        T藥:Tecentriq(Atezolizumab)、

        I藥:Imfinzi(Durvalumab)、

        B藥:Bavencio(Avelumab)。

        近兩日讓癌友圈振奮的好消息是O藥和K藥都以正式運抵中國,并且O藥在國內的價格也已全面公布,中國的患者終于迎來了真正的免疫治療元年!全球腫瘤醫生網醫學部將藥物用藥信息總結如下,供癌癥患者參考。

        藥品名稱

        生產商

        作用靶點

        適應癥

        首次獲批時間

        使用周期

        使用劑量

        劑型規格

        全球比價

        國內上市情況

        關于PD-1患者關心的六大問題

        一、副作用的處理

        PD-1抑制劑,總體的副作用遠小于傳統的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現:發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等,發生率在30%左右,對癥處理即可。

        肺部問題(肺炎):新發或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。

        腸道問題(結腸炎):可能導致腸道內的炎癥或穿孔。包括:腹瀉或排便次數多于平常;便血和腹部嚴重(腹部)疼痛或壓痛。

        肝病(肝炎):皮膚或眼睛變黃;嚴重惡心或嘔吐;腹部右側的疼痛(腹部);嗜睡;尿黃(茶色);皮膚容易出血或瘀血;常有饑餓感。

        內分泌問題(特別是甲狀腺,垂體,腎上腺和胰腺):激素腺體不能正常工作,包括:持續頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞,體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化,如性行為減少,煩躁或健忘;脫發、感冒、便秘;聲音改變、口渴或尿多。

        腎臟問題:包括腎炎和腎衰竭。包括:尿量減少;尿液中的血液、腳踝腫脹和食欲不振。

        皮膚問題:這些問題的跡象可能包括:皮疹、瘙癢、皮膚起泡和口腔或其他粘膜中的潰瘍。

        大腦炎癥(腦炎):包括:頭痛、發熱、疲倦或虛弱混亂、記憶問題、嗜睡、幻覺、癲癇發作。

        其他器官的問題:視力的變化;嚴重或持續的肌肉或關節疼痛和嚴重的肌肉無力。

        嚴重的輸液反應:發冷或寒戰、瘙癢或皮疹、呼吸困難、頭暈、發熱。

        使用pd-1治療,慎用異體干細胞移植并發癥。這些并發癥可能很嚴重,可能導致死亡。

        此外,大約5%-10%的患者,會出現嚴重的免疫相關的炎癥反應:甲狀腺炎癥(表現為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減)、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥,如果發現不及時,處理不到位,偶爾發生致命的事故。

        對于甲狀腺問題,可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物,甲減可以補充優甲樂。

        對于免疫性炎癥,如肺炎、肝炎、腸炎等,需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素,如地塞米松、潑尼松、甲強龍等,對于病情較重的,還需要加上環磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

        對于發生細胞因子風暴的患者,需要及時使用IL-6抗體,托珠單抗。

        二、PD-1抑制劑的療效如何?

        在絕大多數、未經挑選的實體瘤中,單獨使用PD-1抑制劑的有效率,其實并不高:10%-30%左右。唯一的例外,是經典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破60%以上。

        PD-1抑制劑有效率偏低,為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢?主要的原因是:PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統具有記憶功能,因此一旦PD-1抑制劑起效,其中部分病友實現臨床治愈,也就是說五年、十年不復發、不進展、長期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中,都已經觀察到了類似的現象:PD-1抑制劑的出現,將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍:晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右,提高到了35%上下;而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右,提高到了15%上下!

        此外,通過聯合治療,把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人,轉化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前,PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個:

        (1) 聯合另一個免疫治療藥物:PD-1抑制劑聯合CTLA-4抗體,已經被批準用于惡性黑色素瘤;在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外,IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥,正在研發中。

        (2) 聯合化療:PD-1抑制劑聯合化療,已經被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療;類似的方案,用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。

        (3) 聯合放療:PD-1抑制劑聯合放療,在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中,已有不錯的數據;回顧性研究甚至提示,放療聯合PD-1抑制劑,可以將生存期提高數倍。

        (4) 聯合靶向藥:PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥(貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等),已有不錯的初步數據;但聯合EGFR抑制劑(如易瑞沙特羅凱、凱美鈉、阿法替尼泰瑞沙等),需要當心,可能發生嚴重的副作用。

        (5) 聯合溶瘤病毒:PD-1抑制劑聯合溶瘤病毒T-VEC,在惡性黑色素瘤中,有效率超70%,完全緩解率突破30%,非常有前景。在其他腫瘤中,多種溶瘤病毒正在研發中。

        (6) 聯合個性化腫瘤疫苗:基于腫瘤基因突變所產生的新生抗原(neoantigen),可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗,已經有初步的成功經驗,可以預防腫瘤復發,可以初步臨床治愈晚期腫瘤。

        (7) 聯合特異性腫瘤免疫細胞治療:PD-1抑制劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療,在血液腫瘤中,已有初步的、不俗的數據。

        三、如何預測PD-1的效果?

        PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中,有效率只有10%-30%;究竟哪些患者能夠最終獲益,醫學人員仍在不斷研究,目前主要的評價指標有以下四個供臨床醫生參考:

        (1) PD-L1表達

        PD-1與PD-L1如同一對“情侶”,其中PD-1位于免疫細胞的表面,而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結合,負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”,從而不再對其進行攻擊。

        研究發現,當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達,那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加,所以,腫瘤組織中PD-L1的表達情況,就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。在非小細胞肺癌的臨床實驗中,人們發現,如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%,PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤,而如果PD-L1的表達率>1%,免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。

        (2) MSI(微衛星)檢測

        微衛星不穩定性是我們身體中基因的一種病態情況,與腫瘤的發生密切相關。

        研究表明,如果腫瘤組織中微衛星處于高度不穩定的狀態,即MSI-H,使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛星不穩定性低的狀態(MSI-L)和微衛星穩定的狀態(MSS)。所以,MSI-H就成為了預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物。

        (3) 腫瘤基因突變負荷(TMB)檢測

        腫瘤突變負荷高,從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中,按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人,在接受聯合治療的人群中,三組的有效率分別為62%、20%、23%;而三組的中位總生存期,分別為:22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月,相差6倍!所以,TMB也是預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物指標。

        (4) 腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)檢測

        通過免疫組化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多,PD-1抑制劑的有效率越高。

        四、如果PD-1起效,到底應該用多久?

        目前國內外,標準的方案是:手術或同步放化療后,鞏固性、輔助性使用的病友,PD-1抑制劑建議用滿1年;而晚期的、全身轉移的病友,建議用滿2年。然而,越來越多的證據支持,使用PD-1抑制劑滿6個月,且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解(腫瘤縮小超過30%以上)的病友,可以再鞏固2-3次后,酌情停藥或調整劑量和間隔。

        五、PD-1耐藥后應該怎么辦?

        PD-1抑制劑有效的病人,一般療效持久;但是,目前已經觀察到30%左右的患者,出現了疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵,主要是兩點:

        首選,如果可能,可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位,進行穿刺活檢和深入的免疫分析,找到耐藥的原因,根據原因治療。比如,有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達;那么選擇,PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑,就是最好的治療方案。

        其次,對于不能明確耐藥原因的病友,可以結合具體病情,選擇最佳的聯合搭檔,逆轉耐藥,延長生存期;或者,更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。

        六、使用PD-1,患者需要注意哪些問題?

        首先,如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑:病情進入終末期、臥床不起的病人;有急性細菌感染,尚未控制的病人;做過肝移植、腎移植的病人;有系統性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病,尚未控制的病人;攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等(有些患者可以首選靶向治療)。

        其次,使用PD-1抑制劑前,一般建議完善如下檢查,基本正常,然后再使用:血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能,心電圖、腹部B超、胸部X線。

        最后,也是最重要的一點:越來越多的證據支持,PD-1抑制劑這類免疫治療,應該在患者一般情況比較好,腫瘤負荷比較小的時候,盡早用。


        附:PD-1,PD-L1的前世/今生/未來

         

        近幾年在癌癥領域一夜之間多了一種治療方案,叫“PD(程序死亡性受體)-1/PD-L1免疫療法”。

        腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法,提高腫瘤細胞的免疫原性對效應細胞殺傷的敏感性激發和增強機體抗腫瘤免疫應答協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長

         

        通俗一點

        我們體內,癌細胞就像揭去封印的小惡魔,不再受人體的控制。一個變兩個,兩個變四個,四個變八個……癌細胞的特點就是失控性生長

        但是,人體免疫系統也不是白吃飯的。它就像是人體的鐵甲衛士,專門負責截殺各路侵入人體的細菌、病毒等(比如細胞毒性T細胞,它是一種白細胞,能夠偵查到被感染或發生突變的細胞)。當他發現這些細胞后就會發出毒素,啟動其自毀程序(細胞程序性死亡)。

        但T細胞這樣玩命一路殺到底,殺紅了眼,人擋殺人,佛擋殺佛,最后會把正常的健康細胞也殺死。所幸,激活一種名叫PD-1的分子,就可以關掉T細胞,使得正常細胞免受攻擊。

        也就是說,有了PD-1,T細胞就不會攻擊正常細胞。但聰明的癌細胞也會表達PD-L1受體,和T細胞表面的PD-1結合,來迷惑T細胞。當PD-1和PD-L1結合之后,T細胞遇見腫瘤細胞就會手下留情,非但不會殺死腫瘤細胞,甚至讓腫瘤細胞繼續在人體內休養生息。

         

        這該怎么辦呢?

        聰明的研究者們想到,只要阻止PD-1和PD-L1的結合就可以了。因此,他們研究出了分別跟這兩個受體結合的抗體。

        一種與T細胞表面的PD-1結合,使其重振往日雄風。另一種抗體與腫瘤細胞表面的PD-L1結合,讓腫瘤細胞無法再迷惑T細胞。

        最終,T細胞圍剿各種腫瘤細胞,大獲全勝。而這,就是我們常說的PD-1/PD-L1免疫療法。

         

        前世篇—CTLA-4

        說到PD-1抑制劑,不得不提到CTLA-4抑制劑Yervoy®才是全球首個免疫檢查點藥物。

        聊起CTLA-4抑制劑Yervoy®,可以說全是眼淚,如果當年BMS沒有延緩CTLA-4的藥物研發,或許PD-1抑制劑OPDIVO早10年就上市了。故事是這樣說的:

        法國人Pierre Goldstein在1987年無意中發現了T細胞上的一個分子CTLA-4,起初大家對這一分子并不在意,而紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心的James Allison教授卻敏銳地意識到CTLA-4可能在腫瘤免疫里具有“非同凡響”的功能。

        James Allison算是開啟了通過抑制免疫檢查點的途徑來治療癌癥的腫瘤免疫治療新篇章。(所以Allison是癌癥免疫治療的先驅,估計很大可能會拿諾貝爾獎喲~)

        BMS開始研究CTLA-4蛋白分子對抗癌癥的影響,可惜后來他們發現這只是一點曙光而已,因為這個分子是在T細胞上,而其配體(ligand)并不具備腫瘤特異性,阻斷CTLA-4會激活全身免疫系統,副作用太強。 

        這時候遺憾的事情發生了,BMS公司在投入免疫療法研發方向近十年之后失去了耐心,因為看不到大的希望,于1997年決定將西雅圖研發部門關掉。

        某種程度上說,BMS公司當年對這一方向的不重視,某種程度上是拖延了免疫檢查點藥物的開發,否則這一類藥物可能會早個10年問世。

        不過好在2009年,BMS公司通過收購Medarex獲得了ipilimumab。最終,美國FDA于2011年3月25日批準CTLA-4抑制劑ipilimumab(商標名稱為Yervoy®)用于治療晚期黑色素瘤

        今生篇—PD-1/PD-L1免疫療法

        除了CTLA-4以外,科學家陸陸續續發現了近十個免疫檢查點,發現了真正具有腫瘤特異性的一個蛋白分子,也就是現在聞名天下的PD-1,從而掀起了驗證通過抑制PD-1(或者PD-L1)是否能抗癌的研究新方向。

        BMS公司研發的Opdivo最早于2014年7月在日本獲得批準,是全球第一個獲批上市的PD-1/PD-L1藥物。2014年12月,Opdivo美國獲批準上市。不得不說上帝還是眷顧BMS公司的。

        說了這么辛酸史,肯定有人還是會問究竟PD-1/PD-L1究竟為什么會有這么大的魔力會激起科學家、醫生和病友們如此大的興趣呢?

        持久性:對PD-1抑制劑有效的病人,療效維持的平均時間較長,部分病友甚至維持了五年、十年。PD-1抑制劑的出現,讓惡性黑色素瘤肺癌腎癌等多種腫瘤的生存時間明顯延長,5年生存率甚至翻倍。對于那些使用PD-1抑制劑達到完全緩解、療效維持時間超過5年的幸運兒,不少樂觀的醫生甚至認為這部分人已經被“臨床治愈”,這是腫瘤醫學史上,開天辟地、從未有過的。

        廣譜性:PD-1抑制劑,目前看來,對于絕大多數腫瘤,都是可以嘗試的。目前臨床試驗以腫瘤突變負荷高,微衛星不穩定的腫瘤為主,包括黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸癌、肝癌等。

        低毒性:PD-1抑制劑毒副作用,相對于傳統的放化療等治療要小的多,3~4級嚴重不良反應的發生率,降低了一半甚至更多。

        現在我們再來扒一扒目前世界上,還有哪些PD-1/PD-L1已經上市:

        Keytruda默沙東公司開發,是美國FDA批準的第一個PD-1免疫檢測點抑制劑。2015年,美國前總統卡特晚期黑色素瘤在Keytruda的作用下,神奇消失;在今年結束的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,Keytruda更是展現了治療多種癌癥的潛力。

        羅氏的Tecentrip(Atezolizumab)于2016年5月獲批用于尿路上皮癌(膀胱癌),是全球第一個上市的PD-L1抑制劑。2016年10月被批準用于治療靶向藥、化療失敗的非小細胞肺癌患者。

        2017年3月,美國FDA宣告同意由德國默克公司與輝瑞一起研制的免疫療法新藥Bavencio上市,用于治療梅克爾細胞癌(MMC,一種稀有腫瘤), Bavencio成為全球第四個PD-1/PD-L1抗體藥物

        2017年5月,PD-1/PD-L1抑制劑競技場迎來了第五名玩家,阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi 獲得美國FDA加速批準,用于治療晚期或轉移性尿路上皮癌。

        目前全球上市的5個 PD-1/PD-L1抑制劑均屬于大分子抗體類藥物。

        未來篇

        PD-1/PD-L1掀起了腫瘤治療領域的新篇章。

        隨著科學家和醫務工作者們對于腫瘤機理和藥物治療的不斷改進和創新,新的PD-1/PD-L1也將會陸續誕生,并進一步提高腫瘤治療的療效和患者生存率以及生活質量。也許,在不遠的未來,完全治愈腫瘤疾病將會從夢想變成現實!

        對于我們中國的老百姓而言,得益于優先審批的綠色通道,Opdivo這款患者急需的PD-1在中國的審批一路暢通,于今年6月批準上市。而僅過了1個月,Keytruda也登陸中國,而且從遞交到獲批用時不到6個月,創下了中國進口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄

        就獲批適應癥情況來看,PD-1的使用仍較為受限,Opdivo獲批的適應癥僅為表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患。Keytruda目前的適應癥為局部晚期或轉移性黑色素瘤。除了以上提到的進口藥以外,目前至少已經有17個國產的PD-1抑制劑(PD-1抗體、PD-L1抗體)進入臨床試驗或者即將進入臨床試驗,有望在1到兩年內進入市場。

        PD-1抑制劑以及其新的適應癥會獲批的越來越快,也會有更多的腫瘤患者能用得上這類好藥。

        放眼世界的歷史長河,早在上世紀50年代,人們就掀起了腫瘤免疫學研究的熱潮,2013年,《科學》雜志將免疫治療列為年度十大科學突破之首,這也讓免疫療法再次成為全球研發的熱點。目前除了PD-1抑制劑這一類的單克隆抗體以外,還有細胞治療(比如最近大火的CAR-T療法),腫瘤疫苗(如宮頸癌疫苗),小分子抑制劑,免疫系統調節劑等。



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