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      1. Cell子刊:王存玉院士發現抗癌新思路,抑制酶活性,提高癌癥免疫療法效果

        文章來源: 生物世界 于2021-03-30 09:02:45發布 新聞轉自各大新聞媒體,新聞內容并不代表本網立場!如有侵權請聯系管理員刪除!

        撰文 | 王聰

        編輯 | nagashi

        排版 | 水成文

         

        隨著生物學和醫學的發展,人類對癌癥以及自身免疫系統的認知愈漸加深,人類在癌癥治療領域接連取得重大突破,尤其是以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫療法的出現,可以說是徹底改變了癌癥治療格局,為癌癥患者帶來了生的希望。

         

        然而,有許多癌癥患者卻無法從癌癥免疫療法中受益,頭頸部鱗狀細胞癌就是這樣,對癌癥免疫療法難以產生良好的反應,因此迫切需要更有效的治療方法。

         

        近日,加州大學洛杉磯分校(UCLA)王存玉院士團隊在 Cell 子刊 Molecular Cell 發表了一項題為:Targeting KDM4A epigenetically activates tumor-cell-intrinsic immunity by inducing DNA replication stress 的研究論文。

         

        該研究找到了一種能夠在頭頸癌中起關鍵作用的酶KDM4A,靶向抑制這種酶,能夠通過加重鱗狀細胞癌細胞中的復制壓力來激活抗腫瘤免疫力,從而改善小鼠模型中的免疫療法并減緩腫瘤的生長,并增強PD-1抑制劑的免疫治療效果

         

        制定激活腫瘤細胞內在免疫反應的策略,利用腫瘤易感性對改善腫瘤免疫療法至關重要。

         

        KDM4A作為組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化(H3K9me3)脫甲基酶,之前已有研究發現其在鱗狀細胞癌的生長和轉移中起關鍵作用。

         

        由于KDM4A的過度表達會促進與癌細胞復制相關的基因表達以及癌細胞在頭頸癌的擴散,因此王存玉團隊專注于KDM4A在頭頸癌中作用和機制的研究。因為已經知道KDM4A基因在癌細胞的復制和擴散中起關鍵作用,因此王存玉團隊將研究重點放在了抑制KDM4A基因上,以確定是否會出現相反的的結果。

         

        研究團隊構建了KDM4A基因敲除小鼠模型,通過該模型,研究團隊觀察到鱗狀細胞癌顯著減少,并且癌轉移至淋巴結的情況也更少。研究團隊還發現,KDM4A的敲除還導致抗感染T細胞的募集和激活,從而殺死癌細胞并刺激固有的腫瘤免疫力

         

        然后,研究團隊在另一組小鼠模型中發現,敲除KDM4A基因后,在使用PD-1抑制劑,能夠進一步降低鱗狀細胞癌的生長和淋巴結轉移

         

        最后,研究團隊測試了KDM4A的小分子抑制劑能夠提高基于PD-1免疫檢查點抑制劑的療效,實驗結果表明,該抑制劑特別有助于清除癌癥干細胞

         

         

        總的來說,這項研究結果表明,靶向抑制KDM4A,可以通過加重鱗狀細胞癌細胞中的復制壓力來激活抗腫瘤免疫力,并增強PD-1抑制劑的免疫治療效果

         

         

        這項研究為開發更具KDM4A特異性的抑制劑,開發更有效的挽救生命的癌癥療法具有重要意義。

         

        論文鏈接:

        https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.02.038



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